公众号“特殊饮食”翻译
作者：
- 奥拉昆勒·詹姆斯·奥纳拉波 ，尼日利亚奥孙州奥索博拉多克阿金托拉科技大学药理学系
- Adejoke Yetunde Onaolapo，尼日利亚奥约州奥格博莫索拉多克阿金托拉科技大学解剖学系
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一组神经发育障碍，其病因在很大程度上仍然未知，但环境因素似乎很重要。新出现的证据表明，营养可能在 ASD 的病因学中起主要作用；此外，特定的母体营养缺乏似乎与后代风险增加有关。此外，研究开始揭示膳食补充或限制对 ASD 管理的有益影响；同时分析了围绕某些据称具有治疗作用的饮食控制的传言。在这篇叙述性评论中（使用来自互联网数据库的信息，如谷歌学者、PubMed、Scopus 和权威文本），我们研究了营养在 ASD 的病因学、症状学、管理和指标方面的新兴核心作用；通过强调与不同饮食操作和营养补充的影响有关的现有科学证据。我们还考虑了营养在 ASD 中未来可能的作用，因为科学正在努力理解一组以“营养性疾病”为主的神经发育障碍。
一、简介
自闭症谱系障碍 (ASD) 一词是指一组神经发育障碍[ 1 ]，其病因显然令人费解；其特征通常在生命的前三年内变得明显[ 2 ]并持续影响一生。临床上，ASD 的定义是核心症状的存在，包括社交互动/沟通缺陷和受限/重复的行为模式[ 3 ]。还经常观察到行为障碍和合并症，如攻击性、焦虑、冲动、多动、发脾气和自伤。过去几十年的数据表明，全球 ASD 患病率呈指数增长[4 , 5 , 6 , 7 ]; 最近的数据（基于跟踪 3 至 17 岁儿童发育障碍患病率的家长调查）表明，美国每 45 个儿童中就有 1 个患有 ASD[ 8 ]）。Weintraub[ 6 ]提出，更广泛的诊断标准、更低的临床诊断阈值或更高的父母年龄只能占所观察到的 ASD 患病率增加的 50%，留下大量病例原因不明。同样，使用丹麦儿童的数据，Hansen 及其同事[ 9 ]们认为，虽然高达 60% 的观察到的 ASD 患病率上升可以归因于改进和更广泛的诊断标准等因素，但患病率也存在一定程度的实际增加[ 9 ]。不断上升的患病率数字增加了人们对研究遗传和环境因素之间关系的兴趣[ 10 , 11 ]，以及环境因素在 ASD 发生中可能增加的作用。
在不同时期，环境因素如汞毒性（Palmer 等人，2006 年）、疫苗[ 12 ]、某些食物[ 13 ]、病毒感染等产前感染[ 14 ]、其他重金属、杀虫剂和非法药物已被评估为可能的病因因素，或 ASD 发展的诱发因素。然而，从研究报道，已暗示如维生素d[ 10，11，15，16 ]，锌[ 17 ]，产妇营养缺乏，膳食诱导等因素的营养缺乏[ 18 ]和胃肠道合并症与自闭症儿童营养缺乏的发展，表明营养在 ASD 发展中可能具有重要性。许多研究也表明低浓度的膳食多不饱和脂肪酸（PUFA）与ASD的发展或严重性[ 19，20，21，22，23，24 ]相关联. 关于早期引入或持续使用营养补充剂的报告（来自自闭症儿童的父母），益处包括：生活质量、行为结果和总体健康；一些研究评估了营养调整/膳食补充剂[ 21 ]作为 ASD 管理中可行的治疗选择的有益效果，结果也表明营养可能是解开 ASD 发病机制和管理的关键。然而，支持饮食或基于营养的治疗方面有效性的科学证据仍然薄弱，使它们的应用处于反复试验的领域。
最近，人们就营养在大脑发育中的重要性达成了共识。大量研究表明，饮食因素对于维持大脑健康至关重要[ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ]。研究还证明了必需营养素（氨基酸、脂肪酸、维生素、微量元素和矿物质）在中枢神经系统的正常神经发育和功能中的价值[ 28 , 29 , 30 ]. 发育中的大脑中，由于大量的神经生物学过程，如突触形成和髓鞘形成的快速进展[ 17，31 ] 24之间发生日和42 ND周妊娠，是特别容易受到营养缺乏和/或毒性。沿着这条线，曾有建议，ASD的发病开始于产前[ 32，33，34 ]，具有科学证据暗示怀孕前和怀孕期间发生的母体营养缺乏[ 35 ]与ASD相关. 因此，在对正常大脑发育至关重要的时期（怀孕、婴儿期和青春期）注意充足的营养可能是与 ASD 相关的重要考虑因素；尽管如此，这些因素如何长期影响大脑发育也可能是表观遗传[ 36 ]和/或遗传调控的次要因素。在这篇综述中，我们讨论了营养在影响 ASD 的病因、疾病表现和管理方面的作用；强调饮食和/或基于营养的治疗方案、矿物质/维生素补充剂，以及与其有效性和安全性相关的当前证据。
1.1. 营养、营养缺乏和大脑发育
自古以来，食物就被认为只能满足恢复活力和满足身体能量需求的需要。然而，在过去的几十年里，食物和充足的营养在确保正常中枢神经系统发育方面的重要性[ 17 , 28 , 29 , 30 , 37 , 38 , 39 ]；以及富含特定营养素（如 omega-3 脂肪酸）的饮食对维持心理功能的影响[ 24 , 40 , 41 ]，正在改变我们对营养与大脑之间关系的看法。充足的营养和营养素已被证明对于维持啮齿动物突触功能和可塑性的分子机制的上调至关重要[ 42 ]。营养素还可以作为帮助细胞增殖、脱氧核糖核酸 (DNA) 合成和大脑中激素/神经递质代谢的积木[ 43 , 44 , 45 ]. 另一方面，饮食也可能对大脑发育和认知处理产生有害影响。例如，饱和脂肪含量高的饮食与认知处理受损以及人类[ 46 ]和动物[ 47 ]神经功能缺损的风险增加有关。
大脑发育是复杂的，通常在产前早期在子宫内开始，随着神经元和不同类型的神经胶质细胞（例如放射状胶质细胞）的增殖，在出生后一直持续到将近 3 岁[ 48 ]。神经板开始向内折叠，以形成神经管，并且该管最终发育成脑和脊髓[ 49 ]。与身体的其他部分相比，大脑在生命的早期发育迅速[ 50 ]，使其更容易受到饮食不足的影响。
研究表明，在大脑和脊髓发育的早期阶段，叶酸、铜和维生素 A 的营养缺乏会导致神经板或神经管缺陷。中枢神经系统发育的过程涉及神经管内的细胞分裂，导致神经元和神经胶质细胞的形成，随后是广泛的神经元迁移、突触形成（对正常功能和发育至关重要）和髓鞘形成。当神经元组形成相互连接的通路时，程序性细胞死亡过程通过消除未激活的神经细胞、突触和连接来完善这些连接；同时加强连接，并且这种情况贯穿整个童年和青春期[ 29 ]. 这种被称为神经可塑性的过程被认为是一种主要机制，它允许大脑在健康或疾病中进行组织和适应。
一般来说，所有营养素对正常神经元的生长和发育都很重要，尽管在胎儿晚期和新生儿时期，锌、铁、叶酸、硒、碘、胆碱、维生素 A 和长链多不饱和脂肪酸等营养素对于确保正常的大脑发育和功能。涉及动物的研究表明，大脑发育关键时期的营养不良与神经递质系统的改变以及髓鞘生成、脑细胞和突触数量的减少有关[ 30 ]。海马体和小脑特别容易受到产后早期营养不良的影响[ 51 ]. 胎儿营养不足也与行为和认知功能缺陷有关，即使在营养康复之后，这种缺陷也可能持续存在[ 51 , 52 ]。在人类中，研究还表明，胎儿营养不良和/或营养不良对大脑发育和正常大脑功能具有长期影响[ 53 , 54 ]；产前营养不良与认知障碍和学习障碍有关。此外，来自人口研究的证据表明，健康的饮食模式与大脑功能的改善有关[ 55 , 56 , 57 ]并降低认知障碍的风险[ 27 , 58 , 59 , 60 ]。营养缺乏对大脑的影响也被证明与暴露的时间和持续时间有关[ 53 ]. 同样重要的是养分供应和浓度的适当时机，因为一次促进正常大脑发育的养分在发育的另一个阶段可能是有害的。此外，营养素浓度的微小变化可能对大脑有毒，因为几种营养素是在相对狭窄的范围内调节的。营养缺乏对大脑的影响和程度也因一个区间而异，这在很大程度上取决于大脑的哪个区域发育迅速，或者需要特定的营养物质来实现基本的代谢途径。一般来说，营养补充剂的使用已被证明对大脑发育和认知功能有益；并且有报告称，补充微量营养素后学生的认知能力得到改善[61 ]，尤其是在教育上表现不佳的儿童，或生活在社会经济低下地区的儿童[ 62 ]。据报道，在补充微量营养素[ 63 ]和补充omega-3 多不饱和脂肪酸 (n-3 PUFA) 后，心理健康受损的青少年的暴力行为也有所减少[ 64 ]。
虽然充足的营养或营养缺乏对 ASD 大脑发育的影响仍在继续研究；啮齿动物研究表明，母亲饮食不足与神经发育障碍（包括 ASD）之间存在因果关系[ 65 ]。多不饱和脂肪酸 (PUFA) 是大脑发育和成熟所需的必需脂肪酸[ 66 ]。在啮齿类动物中，发育性 n-3 PUFA 耗竭与行为和神经化学变化有关，类似于在自闭症儿童中观察到的变化；前额叶皮层中血清素水平的降低[ 67 , 68 ]和 GABA、多巴胺和胆碱能神经传递的明显改变[ 69 , 70 , 71 , 72 ]。同样，N-3 PUFA的长期饮食不足触发行为障碍，例如减少预脉冲抑制的发展[ 73 ]，社会互动[ 74，75，76 ]和焦虑增加[ 75 ]在啮齿动物中。在啮齿动物母体免疫激活模型中，富含 N-3 PUFA 的饮食也已被证明可以减轻 ASD 样症状，这可能是通过 n-3 PUFA 调节发育中大脑中神经炎症、小胶质细胞活动和突触可塑性的能力[ 77 , 78 ] .
1.2. 营养过剩、营养缺乏和神经发育障碍
营养过剩和缺乏可能会导致神经发育障碍，例如神经管缺陷（脊柱裂和无脑畸形）、精神分裂症、智力低下和克汀病，从而导致身体残疾和情绪后遗症。母亲叶酸缺乏与神经管缺陷有关，而碘缺乏与一系列神经发育障碍有关，包括严重的智力低下和克汀病。过度或不当使用营养素也与神经发育迟缓或障碍有关，例如，婴儿配方奶粉中的铁补充剂与智商降低和神经发育迟缓有关[ 79 ]. 荷兰饥荒研究产生的数据证明了营养对神经发育障碍发病机制的影响。这起源于一项基于非凡历史事件的“自然实验”，该事件被称为荷兰饥饿冬天（1944-1945），涉及荷兰六个最大的城市（阿姆斯特丹、鹿特丹、海牙、乌得勒支、莱顿和哈勒姆）。评估产前饥荒对神经发育影响的数据显示，先天性出生缺陷如神经管缺陷、脑积水和脑瘫[ 80 ]最初增加。后来的重新评估显示精神分裂症和分裂样人格的发病率增加；因此，确认产前营养在遭受饥荒出生中精神分裂症发展中的重要性[ 81 , 82 , 83 ]。涉及社会经济背景较差或低收入经济体儿童的研究也加强了营养与神经发育和神经认知障碍之间的关联[ 54 ]. 几十年来，正统或传统的医学实践大多不考虑营养因素（如维生素、矿物质和植物源性营养素）与某些神经发育障碍（如注意力缺陷多动障碍 (ADHD)）的症状之间的任何关系；不鼓励父母给孩子服用营养补充剂。然而，最近的研究已经能够证明在这些儿童中使用营养补充剂的有益效果[ 84 ]。此外，叶酸[ 85 ]和维生素 D [ 86 ]等母亲营养缺乏与 ASD 的发展有关。
2. 营养与 ASD 的发展
许多与患有自闭症谱系障碍的儿童一起工作的父母或专业人士指出，儿童的饮食与症状的严重程度或频率之间存在关联；在解释这种关联时提供了不同的机制[ 87 ]。也有人认为食品添加剂或食品物质可能在 ASD 的病因学中发挥重要作用；最近，动物研究已经表明，丙酸（PA），膳食短链脂肪酸和普通食品添加剂诱导神经炎反应和在类似于在观察到ASD大鼠的行为变化[ 88，89，90 ]. 行为的改变以及脑室内给予 PA 的神经病理学和生化效应[ 88 , 89 ]也增加了对自闭症可能是全身代谢性脑病的假设的支持[ 90 ]。
2.1. ASD 的营养、神经可塑性和神经递质
早期研究表明，突触形成/突触可塑性受损，最终导致功能和认知障碍，是 ASD 病理学基础的核心致病因素[ 90 , 91 ]。遗传研究还证明，几个已确定的 ASD 风险基因参与了突触可塑性的调节；这些基因的蛋白质产物的变化可以通过影响大脑中突触的强度或数量来改变大脑神经元的连通性[ 93 ]。大脑改变如异常皮层可塑性和metaplasticity已经和ASD的病理生理过程相关[94 ]。
营养在调节神经可塑性方面的作用已有报道；已经广泛研究了两种营养素（铁和胆碱）缺乏及其对大脑突触可塑性的影响。假设这表明胎儿/新生儿营养缺乏可能危及在后生染色质修饰树突乔木或结果的可能降低表达的完整性（或永久的原因的突触可塑性失调），该调节蛋白质聚合基因已被建议作为可能的机制[ 95 ]. 研究表明，N-3 多不饱和脂肪酸等营养成分通过调节突触可塑性的能力在 ASD 的发病机制中发挥着重要作用；因此，它在大脑发育关键时期的缺乏与 ASD 的发展密切相关[ 96 , 97 , 98 ]。
几种神经递质 [γ-氨基丁酸 (GABA)、谷氨酸 (Glu)、5-羟色胺 (5-HT) 和多巴胺 (DA)]、它们的受体和转运蛋白的功能异常与 ASD [ 99 ] 有关。[ 100 ]与对照组相比，自闭症患者左额叶的 GABA 水平较低；而来自小脑尸检的证据表明自闭症患者GABA A和 GABA B受体表达降低[ 101 ]。有报道将 15 号染色体 (15q11-15q13) 上的异常与 GABA A的失调相关联受体亚基基因（GABRB3、GABRA5 和 GABRG3）和 ASD 的发展[ 102 ]。其他编码 GABA A受体的基因，如 GABRB1 和 GABRA4，与 ASD 的发展有关[ 103 ]。在 ASD 中也报告了谷氨酸水平的变化；染色体异常涉及染色体6和7 [ 104，105 ]和GRIK2，GRIN3B和GRIA3，其编码谷氨酸（Glu）受体在ASD相关[ 103 ]。同样，小脑浦肯野细胞中谷氨酸脱羧酶水平降低[ 106 ]，但据报道 ASD 受试者的血浆或血清 Glu 水平升高[ 107 , 108 ]。
研究表明，血清素 (5-HT) 转运蛋白基因座和基因（编码 5-HT 转运蛋白和乙酰血清素 O-甲基转移酶）的多个等位基因与患 ASD 的风险增加有关[ 109 ]。高血清素血症在患有 ASD 的受试者中也很常见，发生在大约 25% 的受试者中[ 110 ]。在一些 ASD 家族研究中，多种稀有血清素转运蛋白 (SERT) 氨基酸变体与细胞模型中血清素摄取的增加有关；和血清素转运蛋白 (SERT Gly56Ala) 变体的敲入小鼠模型表现出高血清素血症，增加脑血清素清除率，增加血清素受体敏感性，并通过重复行为改变社会交流[ 111 ]。
有充分的证据表明，多巴胺能系统异常与 ASD 受试者中观察到的缺陷有关[ 112 ]；最近，有人提出一种可能的多巴胺假说，将中脑多巴胺系统的改变与 ASD 的行为症状联系起来[ 113 ]。正电子发射断层扫描 (PET) 研究表明，高功能自闭症患者眼眶额叶皮层中的多巴胺转运蛋白 (DAT) 水平增加[ 114 ]. 患有 ASD 的受试者的尿液中也有高水平的高香草酸（一种多巴胺代谢物），这可能与 DA 转换增加有关；此外，编码 DA 受体的基因和多巴胺 β-羟化酶也与 ASD 相关[ 115 ]。
营养被认为是维持大脑功能和大脑生物化学的重要因素。研究表明，维生素和矿物质营养素摄入量的改变可能会通过它们作为辅酶的作用影响大脑生物化学。此外，许多这些神经递质（包括血清素和多巴胺）的合成受其营养前体可用性的饮食波动的调节[ 116 , 117 ]. 在 ASD 中，有报道称大脑中多巴胺、血清素、乙酰胆碱和 γ-氨基丁酸水平的改变与维生素、矿物质和微量元素的紊乱有关；尽管如此，这些因素之间的确切关系以及它们与对大脑发育和生长很重要的基因和蛋白质的相互作用仍在研究中。越来越多的建议表明，包括必需维生素、矿物质、特定氨基酸和 omega-3 脂肪酸在内的日常营养补充剂可能对 ASD 管理有效，因为它们能够调节神经递质水平。
2.2. 孕产妇营养与 ASD 的发展
母亲营养缺乏被认为在后代 ASD 的发展中起作用。缺乏与 ASD 风险增加有关的营养素包括叶酸[ 85 ]和维生素 D [ 86 ]。最近，怀孕期间铁摄入量低与 35 岁或以上母亲或患有肥胖、高血压或糖尿病等疾病的母亲的后代患自闭症的风险增加 5 倍有关[ 118 ]。母体维生素 D 缺乏对 ASD 发生的影响已引起广泛关注。据报道，在怀孕的大鼠中实验诱导维生素 D 缺乏会影响胎儿的神经发育和成年后代的行为[ 119 ]。此外，在人类中，已知产前维生素 D 缺乏与后代的一系列大脑相关结果有关，包括语言发育障碍[ 120 , 121 ]和认知功能障碍[ 122 , 123 ]。居住在高纬度国家（如瑞典）的肤色黝黑的妇女所生的孩子患 ASD 和智力障碍的风险特别高[ 124 ]，这与由于黑色素吸收导致的母体维生素 D 水平极低有[ 125 ]。
虽然越来越多的证据表明生命早期缺乏维生素 D 是 ASD 的一个可能风险因素；造成这种情况的确切机制尚不清楚，因此这种关系有待继续调查。[ 126 ]
2.3. ASD 儿童的营养状况
ASD 儿童摄入大量和微量营养素一直是科学调查的问题；作者报告了较低、较高或正常的摄入量（与推荐量相比），这可能反映了疾病的高度异质性[ 127 ]。然而，证据仍然支持几种微量营养素的缺乏，而宏量营养素失衡可能导致这些儿童的肥胖率较高[ 128 ]. 多年来，研究表明患有 ASD 的儿童往往存在营养缺乏症，这在正常人群中可能较少见。对 ASD 儿童进行的研究（检查血液和头发等不同的身体组织）报告硒、锌[ 129 ]、镁[ 130 ]、维生素 A 和 E [ 129 ]、维生素 B 复合物[ 129 , 131 ]的含量较低, 维生素 D [ 132 , 133 ]和肉碱[ 134 ]. 已报告的其他缺乏症包括钾和胆碱的缺乏症。更多的研究表明，与没有 ASD 的儿童相比，患有 ASD 的儿童往往摄入的常量营养素要少得多；反映了有关他们营养的普遍挑战[ 127 ]。在一项将 22 名 ASD 儿童与年龄匹配的正常发育对照组进行比较的研究中，发现选择性饮食和营养缺乏在自闭症儿童中更为常见；研究发现，与正常发育的儿童相比，患有 ASD 的儿童平均摄入的食物要少得多。他们还被发现摄入较少量的蛋白质、钙、维生素 B 12和维生素 D [ 135]。因此，在患有 ASD 的儿童中，选择性饮食和显着更高的营养缺乏风险往往是齐头并进的。已发现 ASD 儿童的食物选择性通常涉及对淀粉类、加工食品和零食的强烈偏好，以及对水果和蔬菜的偏见；此外，这种食物选择性通常是一种持续到青春期和成年期的慢性病[ 136 ]. 随着时间的推移，食物选择性是一种可能会加剧微量营养素缺乏症并增加相关代谢紊乱风险的行为。解决 ASD 中的微量营养素缺乏症是一项艰巨的任务，正如一项横断面研究所示；尽管摄入了营养补充剂，但仍有很大一部分患者缺乏维生素 D、钙、钾、泛酸和胆碱[ 137 ]。微量营养素缺乏也可能与 ASD 儿童行为症状的严重程度相关。在中国重庆进行的一项研究中，血清铁蛋白、叶酸、维生素 B 12使用儿童自闭症评定量表 (CARS) 确定 ASD 儿童的 、25(OH) 维生素 D 和维生素 A 浓度，并将其与 ASD 严重程度的行为评估相关联；在调整性别后，发现维生素 A 浓度（特别是）与 CARS 评分呈负相关[ 127 ]。因此，该发现支持这样一种观点，即低血清维生素 A 水平可能是出现 ASD 症状的危险因素；但是，尚无法直接解释基本机制。
目前，关于营养缺乏和 ASD，以下是显而易见的： a) 母体营养不良（与某些营养素有关）是后代发生 ASD 的危险因素；b) 某些营养素的缺乏与 ASD 症状的表现或严重程度增加有关；c) 在 ASD 患者中发现的一些饮食习惯可能会导致或恶化某些营养素的身体缺乏。因此，仍难以确定某些生命早期的营养缺乏一定会导致 ASD；现有证据支持营养缺乏与 ASD 之间存在很强的关联，这些关联存在于因果关系、症状严重程度和合并症方面。
3. ASD 的治疗
ASD 是一组异质性疾病；因此，一般鼓励针对每位患者的特殊需求进行个性化管理。包括行为、教育和心理治疗；结合药物疗法和最近的营养疗法在 ASD 的管理中都非常重要。然而，ASD 的管理受到对其病因理解有限的限制。因此，干预通常侧重于症状和合并症。药物干预通常针对多动、易怒、精神病、抑郁、攻击性和重复行为等行为[ 138 ]. 它涉及药物的应用，如氟西汀治疗焦虑或抑郁症，典型和非典型抗精神病药（利培酮和阿立哌唑）治疗攻击性和易怒，哌甲酯治疗注意力不集中和多动症，选择性血清素再摄取抑制剂（舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和西酞普兰）治疗焦虑症[ 138 ]. 应用药物治疗 ASD 也受益于 ASD 中所见的神经递质异常的知识。虽然仍在进行研究以确定 GABA 能药物（如丙戊酸盐、阿坎酸和阿巴氯芬）在 ASD 临床管理中的功效，虽然一些药物可能在研究中显示出前景，但现有证据的数量仍然不足以表明它们在临床上的应用[ 139 ]。此外，根据患者的年龄，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs) 可能有效减轻 ASD 的一些核心症状[ 140 , 141 ]. 然而，虽然一些研究已经将 SSRIs 在孕妇中的使用与后代 ASD 风险增加联系起来[ 142 ]，但血清素系统似乎仍然是开发药物治疗至少一部分ASD患者的候选药物[ 111 ]。为患有 ASD 的受试者开具的 DA 拮抗剂包括药物，例如氟哌啶醇和利培酮。使用非典型抗精神病药利培酮进行治疗可改善刻板行为、易怒、攻击性、自伤和多动[ 112 , 143 , 144 ]. 其他药物包括靶向 5-HT 和 DA 受体的 SSRI，导致一些临床益处[ 145 ]。此外，催产素治疗在许多自闭症临床试验中显示出有希望的结果（关于社会领域）[ 146 , 147 ]。通常，诸如副作用风险和无法阻止疾病进展的局限性是药物治疗的缺点。这些限制表明迫切需要找到其他可行的 ASD 管理方法。沿着这条路线，最近的研究开始支持营养、营养补充剂和营养物质的身体处理在 ASD 症状表现和管理中的关键作用。
3.1. 营养在 ASD 管理中的作用
人体胃肠道的任务是消化食物和吸收营养；因此，其功能受损可能会导致营养缺乏。胃肠道功能障碍（引起腹泻、便秘、腹痛和腹胀）和免疫功能障碍（表现为食物过敏和代谢异常）在 ASD 儿童中很常见；研究报告称 30-80% 的 ASD 儿童有胃肠道功能障碍[ 148 , 149 ]. 这表明，为了进一步了解 ASD，胃肠系统的作用及其异常功能对 ASD 营养状况和症状的影响不能再被忽视。因此，近来，很多注意力都集中在营养上，以及营养在 ASD 症状的表达和管理中可能发挥的作用[ 150 ]. 然而，尽管有这种关注，关于自闭症儿童营养需求的细节仍有很多需要学习的地方。目前显而易见的是，通过营养调整来管理 ASD 症状已经取得进展，早在 2006 年的研究报告称，大量有自闭症儿童的家庭正在使用营养作为补充和替代医学的一种形式[ 150 ]。
ASD 症状的营养管理基于两种方法：a) 一种添加方法，尝试补充 ASD 儿童通常已知不足的宏量或微量营养素。使用的补充剂包括维生素 B 6、维生素 C、维生素 D、维生素 B 12、膳食脂肪酸（omega-3 脂肪酸和鱼肝油）、褪黑激素、叶酸、益生菌、左旋肉碱、铁、镁、锌和铜[ 150 , 151 ] ; b) 一种减法方法，侧重于从饮食中减去或消除某些食物或食物项目。这些是被认为会引发过敏和食物不耐受的食物（例如酪蛋白和谷蛋白）；并导致 ASD 的症状[152 ]。管理 ASD 的饮食方法正变得越来越流行；然而，其有效性的科学证据只是部分可用，研究仍在进行中。目前，大多数支持营养干预显着获益概念的研究缺乏以证据为基础的治疗 ASD 症状的建议的统计效力。此外，研究设计的差异加起来是混杂因素。
3.1.1. 营养疗法：添加方法
a) 维生素 A
一些人建议补充鱼肝油可以改善 ASD 的症状，因为它富含维生素 A，有利于细胞生长和维持上皮完整性；因为改善的肠道上皮完整性导致更好的营养消化和同化[ 153 , 154 ]。尽管声称受益的来源有很多，但似乎很少有已发表的关于维生素 A 使用的科学研究；此外，使用鱼肝油可能存在潜在危险，因为有重金属中毒的风险，如果与其他多种维生素一起服用，可能会导致维生素 A 过量。因此，有人建议液体鱼油对 ASD 儿童可能更安全[ 148，149 ]。
b) 维生素 B 和镁
在吡哆醛-5-磷酸盐（P5P）的其活性形式，维生素B6是对涉及几个重要的神经递质代谢过程，如多巴胺，γ-氨基丁酸（GABA），血清素，肾上腺素和去甲肾上腺素的一个重要辅助因子[ 155 ]。镁是几种酶催化代谢途径所必需的矿物质，可能对维生素 B 6有累加作用。许多 ASD 患者的复合维生素 B 水平较低[ 131 ]；并且还观察到镁缺乏。一些使用维生素 B 6进行的 ASD 研究的早期评论补充剂（与镁结合）得出的结论是，该组合产生了积极的结果，没有显着的不利影响[ 153 , 154 ]。在一项涉及 30 名 ASD 儿童的研究中，补充维生素 B 2、维生素 B 6和镁 3 个月，降低了尿液中二羧酸（能量代谢的标志物）的水平[ 156 ]。其他研究也表明，吡哆醇/镁组合与 ASD 行为参数的改善有关[ 157 ]. 然而，目前的证据权重并未证实疗效，并且在高剂量和长期给药时可能会出现副作用[ 148 , 149 , 150 ]。因此，随着研究的继续，需要控制对这种组合的乐观情绪。
c) 维生素 C
维生素C具有抗氧化和抗炎作用；它是许多在神经递质合成中很重要的酶的辅助因子。它还参与大脑兴奋信号的调节。虽然氧化应激在 ASD 中很常见，但补充维生素 C 的好处仍未明确；然而，至少一项涉及 18 名儿童的小型研究声称行为症状的严重程度有所降低[ 151 , 158 ]。在另一项研究中，维生素 C 似乎也有助于降低 ASD 儿童的氧化应激水平[ 159 ]。然而，由于 ASD 患者对维生素 C 的耐受性存在差异；建议谨慎使用[ 151]。
d) 维生素 D
ASD 与维生素 D 缺乏之间的关联通过观察到 ASD 在紫外线 B 穿透受损的地区（例如极地纬度、城市地区、空气污染严重的地区和降水量大的地区）发生的频率更高而得到加强。在这些地区，ASD 在深肤色人的后代中也更常见；严重的孕产妇维生素 D 缺乏在深色皮肤中更为常见[ 116 ]. 越来越多的文献将维生素 D 缺乏与各种免疫相关疾病（如过敏和自身免疫）联系起来；在一个亚组患者中，自身免疫可能在 ASD 的发病机制中起作用。在一些自闭症儿童中，存在大脑特异性自身抗体；自闭症家庭中自身免疫性疾病的发病率也有所增加[ 155 ]。一些自闭症儿童已证实维生素 D 缺乏，这种缺乏可能有助于诱导这些儿童产生血清抗髓鞘相关糖蛋白 (MAG) 自身抗体[ 10 ]; 此外，补充维生素 D 可能对 ASD 有益。在涉及一名患有 ASD 和维生素 D 3缺乏症的 32 个月大男孩的病例报告中；补充维生素 D 3后观察到核心症状有显着改善[ 161 ]。此外，在一项涉及 109 名 ASD 儿童的随机安慰剂对照研究中；四个月的维生素 D 3补充剂与多动和社交退缩等症状的显着改善有关[ 162 ]. 最近有证据表明 GC rs4588（编码维生素 D 结合蛋白）的基因型 AA/A 等位基因与 ASD 相关[ 163 ]，这也加强了在 ASD 管理中加入维生素 D 补充剂的倡导。
e) 脂肪酸
众所周知，Omega-3 脂肪酸对大脑的正常发育很重要。作为补充，它也常用于 ASD，小型研究支持其益处。在一项使用 omega-3 补充剂和安慰剂的随机双盲研究（在 27 名儿童中完成）中；在 omega-3 治疗组中观察到诸如易怒、刻板印象和嗜睡等症状的微小改善（非显着）[ 153 , 154 ]. 然而，关于 omega-3 脂肪酸影响的报告摘要显示出相互矛盾的结果。一项对 13 名自闭症儿童进行的安慰剂对照试验，他们接受了 1.5 克 omega-3 脂肪酸或安慰剂治疗 6 周，但并未显示多动和刻板行为评分有显着改善；虽然三项不受控制的研究和一份病例报告表明 ASD 的核心特征有所改善，但另一项不受控制的研究无法证实他们的发现[ 164 ]。没有大型研究支持补充 omega-3 的功效，并且存在安全问题，尤其是在大剂量使用时[ 148 , 149 ]。
f) 褪黑激素
睡眠障碍通常与 ASD 相关，许多儿童难以入睡或维持睡眠；研究表明，估计 50% 至 80% 的 ASD 儿童患有睡眠障碍[ 165 ]。根据多项研究，已发现自闭症患者的褪黑激素水平较低。对 18 项自闭症患者研究的分析发现，补充褪黑激素（剂量范围为每天 0.75 毫克至 25 毫克）可显着缩短入睡时间并延长睡眠时间，此外，某些患者的白天行为也有所改善[ 166 ]。在另一项研究中，每天服用 1 毫克或 3 毫克褪黑激素可改善 ASD 儿童的入睡时间[ 165 ]。进一步的研究可能会揭示褪黑激素补充剂是否对 ASD 管理的其他方面有益。
g) 益生菌
腹泻和便秘等胃肠道症状在 ASD 儿童中很常见，益生菌可能有助于缓解其中一些症状。益生菌也被认为可以改善肠道通透性，增强肠道菌群平衡，并改变粘膜免疫反应[ 148 , 149 , 167 ]。易怒、发脾气、攻击性行为和睡眠障碍等行为症状与 ASD 儿童的肠道微生物群异常和胃肠功能障碍有关。黏膜免疫反应的异常激活和异常肠道微生物群的存在也经常被观察到[ 167 ]. 因此，已经提出了检查益生菌使用的研究。一项初步的动物研究发现，一种特定的细菌菌株脆弱拟杆菌改善了小鼠的肠道通透性和自闭症样行为[ 168 ]。在人类中，最近一项前瞻性开放标签研究评估了益生菌对 ASD 儿童的疗效{通过检查 30 名自闭症儿童（5 至 9 岁）在补充益生菌 3 个月后的胃肠道菌群}报告说，与基线相比，双歧杆菌和乳杆菌的菌落数显着增加；这也与体重减轻和自闭症行为改善有关[ 169 ]。
h) 其他
一项针对自闭症儿童的小型研究发现，三个月内每天两次服用泛醇（辅酶 Q10 的活性形式）可以改善交流、睡眠和减少食物排斥；通过可能涉及减少氧化应激的机制[ 170 ]。然而，一些儿童可能不能很好地耐受它，尤其是在治疗开始时，并且在一些儿童中观察到一些行为参数（如攻击性）的短暂恶化[ 170 ]。此外，必须指出的是，结果是基于父母的报告；因此，进一步的研究将是有益的。
根据一项随机对照试验的结果，发现左旋肉碱液体补充剂（以 50 毫克/千克体重/天服用，持续 3 个月）可显着改善儿童 ASD 的临床指标，可能是通过减少线粒体功能障碍[ 170 ] ; 而在另一项试验中，已发现口服 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 可减少 ASD 儿童的烦躁不安[ 172 ]。一项小型临床研究还发现，在自闭症儿童中使用 L-肌肽 8 周可显着提高 Gilliam 自闭症评定量表的分数[ 173 ]。在 ASD 管理中也考虑了铁和叶酸补充剂。
3.1.2. 营养疗法（饮食）
a) 无麸质无酪蛋白饮食（GFCF 饮食）
GFCF 饮食可能是最适合 ASD 儿童的饮食。这种饮食旨在消除饮食中酪蛋白（乳制品）和谷蛋白（小麦）的使用。GFCF 饮食被认为通过改善核心和相关行为症状并改善至少某些 ASD 病例的发育结果来导致临床改善。许多患有 ASD 的儿童被认为患有“肠漏”，肠道通透性异常，使某些肽直接吸收到血液中并到达大脑，导致行为症状[ 174 ]. GFCF 饮食的应用基于“阿片类药物过量理论”，该理论假设一些 ASD 患者消化谷蛋白和酪蛋白相关食物所需的酶量不足，并且肠道通透性增加。大部分源自谷蛋白和酪蛋白的肽未完全转化为氨基酸。随着肠道通透性的增加，肽进入血流，并通过血脑屏障到达大脑。它们与阿片受体结合会产生 ASD 症状[ 175 ]。
许多小型研究的结果支持 GFCF 饮食的有效性。在一项涉及 50 名 ASD 儿童（28 名男性，22 名女性）的研究中，Cade 等人。[ 176 ]发现 87% 的人具有针对谷蛋白的免疫球蛋白 (Ig)-G 抗体，而年龄和性别匹配的对照组中只有 1%；90%有酪蛋白 IgG 抗体，而对照组只有 7%。在一项涉及 70 名坚持 GFCF 饮食 1-8 年的自闭症儿童的随访中；结果发现，到第三个月，81% 的人在社交孤立、眼神接触、缄默、学习技能、多动、刻板活动和惊恐发作等症状方面表现出显着改善，并在接下来的 12 个月内持续改善[ 176 ]. 在一项为期 24 个月的两阶段随机对照试验中，72 名丹麦儿童（4 岁至 10 岁 11 个月）在研究开始时被随机分为 GFCF 饮食组或非 GFCF 饮食组；据推断，GFCF 饮食导致至少一部分受试者的核心 ASD 行为普遍改善，并且可能对一些被诊断患有 ASD 的儿童的发育结果产生积极影响[ 177 ]。虽然 GFCF 饮食的功效似乎得到了小型研究结果的支持，但一些小型临床试验产生了相互矛盾的结果[ 147 , 148 ]; 目前，研究仍在进行中。然而，GFCF 饮食可能不是灵丹妙药也就不足为奇了，因为即使是小型研究也表明一些儿童在饮食中没有表现出显着的改善；当我们考虑 ASD 的特异性时，很明显，我们可能需要一段时间才能确定 GFCF 饮食是否有效。
b) 生酮饮食
大约八年前为癫痫患者开发的这种饮食方案基于以下观点：自闭症行为是由细胞碳水化合物代谢异常引起的，并且生酮饮食可能会抵消这种线粒体功能障碍[ 150 , 178 ]。生酮饮食脂肪含量高，碳水化合物含量低，并含有精心调节的蛋白质水平。一项针对 30 名自闭症儿童进行的为期 6 个月的开放标签研究报告称，60% 的儿童在社交互动、刻板印象、多动症、合作和学习等方面取得了各种改善[ 179 ]. 一些研究还比较了生酮饮食（如改良阿特金斯饮食）对自闭症的有效性与无麸质酪蛋白饮食观察到的效果，并得出结论，虽然这两个饮食组都显示出儿童自闭症评定量表（CARS）和自闭症的改善与正常饮食喂养的儿童相比，治疗评估测试 (ATEC) 分数；与无麸质酪蛋白饮食组的儿童相比，生酮饮食组的儿童具有更好的认知和社交评分[ 180 ]。
c) 作为膳食碳水化合物的单糖
已经提出了一种以单糖为基础的饮食（SCD饮食），这种饮食更容易消化，可以解决碳水化合物代谢所需酶缺乏所引起的一些问题；然而，关于安全性和有效性的数据有限[ 148 , 149 ]。一些人还建议普遍减少碳水化合物作为这种方法的替代方案[ 181 ]。
4。结论
在过去几年中，我们对营养在 ASD 发病机制和管理中的作用的了解有所增加。目前，正式采用营养操作/方案的可能性，并将其纳入正统医疗实践作为 ASD 的核心管理选项可能值得考虑。以营养为基础的治疗将使患者及其家人更多地参与 ASD 的护理；它还可能显着降低护理成本。然而，疾病病因和症状的异质性对基于营养的治疗提出了独特的挑战，必须调整方案以满足患者的个体需求；此外，种类繁多的潜在营养干预使得开发“标准化”的想法成为一个具有挑战性的前景。对于该领域的研究人员，必须继续努力获得关于不同营养素在 ASD 预防、发病机制和表达中的确切作用的确切科学证据；并支持他们在管理方面的补充的好处。
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