公众号”特殊饮食“翻译
- Megan R. Sanctuary，加利福尼亚大学戴维斯分校营养系，美国加利福尼亚州戴维斯
- Jennifer N. Kain，加州大学戴维斯分校神经生物学系、生理学和行为学系，美国加州戴维斯
- Kathleen Angkustsiri，加州大学戴维斯分校儿科系医学院，美国加州萨克拉门托
- Kathleen Angkustsiri，美国加州萨克拉门托加州大学戴维斯分校 MIND 研究所儿科系
- Bruce German，加州大学戴维斯分校食品科学与技术系，美国加利福尼亚州戴维斯
- Bruce German， Foods for Health Institute, University of California, Davis, Davis, CA, 美国
自闭症谱系障碍 (ASD) 儿童的特征是一系列行为异常和社交缺陷，胃肠道 (GI) 合并症的发生率很高，包括慢性便秘和腹泻。研究现在越来越能够表征这些儿童的“脆弱肠道”，并了解特定 GI 功能受损在与 ASD 相关的 GI 症状中所起的作用。这种机制上的理解正在扩展到饮食和 ASD 之间的相互作用，包括食物结构和蛋白质消化能力加剧自闭症症状。患有 ASD 和肠道合并症的儿童表现出低消化酶活性、肠道屏障完整性受损以及外周循环中存在针对膳食蛋白质的特异性抗体。这些发现支持以下假设：膳食肽从肠腔进入脉管系统与异常免疫反应有关。此外，一部分 ASD 儿童表现出高浓度的代谢物，这些代谢物源自蛋白质底物上的微生物活动。总之，特定蛋白质摄入量、消化不良、肠道屏障完整性、微生物群组成和功能的组合都在 ASD 背景下代表了一种表型模式。这种情况模式的一个潜在后果是，一些 ASD 儿童脆弱的肠道有出现胃肠道症状的风险，这些症状可能可以通过特殊的饮食改变来改善。越来越多的证据表明肠道功能障碍与生态失调和 ASD 症状之间存在关联。因此，迫切需要对 ASD 儿童的“脆弱肠道”进行更多的实验和临床研究，以推动临床实践的进步。确定那些具有临床价值的因素将为个体管理和有针对性的解决方案提供循证途径；从实时传感到具有个性化蛋白质来源/加工的饮食设计，所有这些都是为了改善 ASD 儿童的胃肠道功能。
介绍
自闭症谱系障碍 (ASD) 的特点是不同程度的神经功能障碍导致行为异常，包括：刻板/重复行为、社交障碍、缺乏语言和非语言技能、坚持常规以及强烈或特殊的兴趣 。ASD 包括各种不同程度的智力受损、语言能力问题和多种遗传病因的疾病。2012 年 8 岁儿童自闭症的估计患病率为 1:68，其中男孩（每 1,000 人 23.6 人）的发生率远高于女孩（每 1,000 人 5.3 人）。在过去的十年中，发病率一直在稳步上升。虽然对 ASD 的认识、关注和诊断标准的提高已经扩大，但一些人假设这种患病率的增加不能完全归因于认识的提高和更广泛的诊断标准 。目前没有 ASD 的生物标志物，诊断仅根据使用自闭症诊断访谈 – 修订版 (ADI-R) 评估和自闭症诊断观察计划 (ADOS) 的行为异常的历史和观察进行。ASD 症状的治疗侧重于通过药物、认知、社交疗法来改善明显的行为异常。
有多项研究关注不同表型自闭症的机制，包括遗传标记，结构，和脑功能异常，免疫功能低下的研究，肠道微生物生态失调，环境毒素敏感，和氧化应激。然而，胃肠道功能障碍在患有 ASD 的儿童中很常见，但由于与疾病过程无关而被忽视，或者被视为一种仅与自闭症症状同时发生的疾病。胃肠道症状的存在与自闭症严重程度之间存在很强的相关性 因为有胃肠道症状的 ASD 患者表现出更高的易怒、焦虑和社交退缩。ASD 儿童的肠道功能障碍值得进一步研究，特别是考虑到干预的潜力。肠道功能现在被认为是高度可变的，即使在正常人群中也是如此；已发现在身体其他器官发生的许多疾病过程起源于肠道、肠道微生物组成和代谢。
提出“脆弱肠道”的概念涉及 ASD 儿童的一个子集，并且胃肠 (GI) 功能受损，包括蛋白质消化能力不足，是与 ASD 相关的 GI 症状的核心，并可能在自闭症谱系中加剧行为问题。
ASD 儿童的胃肠道和免疫功能障碍
胃肠道并存病是孤独症儿童常见的。这种异常广泛的范围是由于诊断中包括的症状的可变性以及评估胃肠道症状患病率的研究数量有限。此外，这些症状经常被低估，因为这些孩子中的许多是非语言或沟通困难，而且许多父母难以识别孩子的胃肠道症状。即便如此，最常见的症状包括慢性便秘、腹泻和腹痛。食物过敏在 ASD 儿童中也比年龄匹配的对照组更常见，并且也可能由于类似的原因而未得到充分诊断。某些食物似乎会引发 ASD 儿童的胃肠道和行为症状。迄今为止，这些儿童对特定食物的不良反应尚未明确与 ASD 儿童相对于正常发育儿童的肠道微生物群、免疫功能和消化能力的差异有关。
在形态学上，有证据表明 ASD 儿童的胃肠道结构发生了改变。对患有 ASD 的儿童的远端回肠活检的检查显示隐窝细胞增殖、肠道上皮基底外侧膜增厚和肠道通透性增加。这些观察结果都表明肠道中的慢性免疫激活和上皮损伤。一项研究发现，近 40% 的自闭症患者和 21% 的一级亲属的肠道通透性异常高，而这种过度通透性存在于 <5% 的正常对照受试者中。通透性增加会导致 ASD 儿童对肠道中食物成分的反应加剧。有趣的是，接受特定蛋白质限制饮食（不含小麦和奶制品）的 ASD 个体的肠道通透性明显低于非限制饮食者。患有 ASD 和胃肠道症状的儿童正在经历独特的胃肠道免疫病理学，其特征是回肠结节性淋巴样增生、高水平的黏膜促炎淋巴细胞浸润与低水平的调节淋巴细胞群 以及含有大量浸润性 γδ 的结肠病变和 CD8 + T 细胞相关的上皮损伤 。与炎症性肠病不同，ASD 中缺乏明确的 T H 1 或 T H 2 偏斜，观察到 IL-4、IL-2 和干扰素 γ (IFN-γ) 在十二指肠黏膜中升高，而 IL-4在结肠中升高。免疫介导的上皮损伤通过血清 IgG 和补体 C1q 在基底外侧膜上的共定位，表明自身免疫机制可能起作用。自身免疫可能源于对膳食蛋白质的免疫反应增加以及对肠道或大脑中蛋白质的潜在交叉反应，这将在以下部分进行更详细的讨论。有趣的是，与不限制饮食的儿童相比，接受特定蛋白质限制饮食的儿童显示出较低水平的活化结肠上皮内淋巴细胞和潜在的固有层淋巴细胞 (CD3 + TNFα + ) 。
ASD 的免疫异常不仅限于肠道，全身免疫失衡很常见。在 ASD 患者中观察到巨噬细胞、T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞的数量和活化的变化。虽然一些研究观察到从 T H 1 到 T H 2 细胞类型的转变，IL-2 和 IFN-γ 的产生减少，IL-4 的产生增加，但其他研究表明没有明确的细胞因子极化特征，并且试图根据传统的 T H 1/T H 2 二分法对疾病进行分类可能会过度简化和错误地描述 ASD 儿童的免疫功能障碍。有趣的是，用某些膳食蛋白质（包括来自牛奶的 β-乳球蛋白和 α-乳清蛋白以及来自小麦的麦醇溶蛋白，但不是酪蛋白牛奶蛋白或大豆蛋白）对 ASD 儿童的外周血单核细胞进行体外刺激导致促炎性升高。总之，这些观察表明整体肠道免疫功能发生了改变，食物抗原可能为患有 ASD 和胃肠道症状的儿童提供促炎刺激。然而，尚不清楚这些表现是否只是与疾病同时发生，是表征疾病的异常神经功能的结果，还是导致疾病状态的病因。
“脆弱肠道”的特征
ASD 儿童的胃肠道功能异常包括消化能力下降。
肠道是最大的免疫器官，也是免疫系统发育的主要场所。考虑到肠道免疫系统不断遇到外来物质，免疫失衡会导致对饮食成分和共生微生物缺乏耐受性。胃肠道是人体神经组织的第二大部位，其作用从营养感知到食欲调节。
就本综述而言，“健康肠道”是指能够
(1) 有效地从复杂的食物基质中提取和吸收营养的肠道；
(2) 正确识别异物为良性（如常见食物物质）或有害（如病原菌）；
(3) 支持共生生物在肠道定殖，同时清除病原体；
(4) 通过维持肠道屏障的完整性，限制潜在有害物质从肠腔中摄取或通过；
(5) 向其他器官系统提供适当的营养和能量状态信号。
所有这些“健康的肠道”功能都是至关重要的，因此，其中任何一个过程的功能障碍都可能导致或加剧整个身体的疾病。
在这篇综述中，我们将术语“脆弱肠道”定义为一种基本上“健康”的胃肠道（即，没有明确的胃肠道疾病），但对压力源、挑战或微生物侵害不强健。压力源包括含有难消化或有毒成分或传染性物质的饮食。这个概念是脆弱的肠道会影响各种临床和非临床情况，其中肠道功能障碍不是明确的疾病状态或部位，而是次要问题。肠道脆弱人群的例子包括早产儿、老年人、接受化疗的患者以及患有 ASD 和胃肠道症状的儿童。ASD 儿童的脆弱肠道表型包括生态失调和病理状态的分布。虽然一个子集被诊断为表现出明显的免疫病理学，但其他人通常没有症状，但在面临消化不良饮食的挑战时会出现症状。已经观察到有害细菌（例如，变形菌）和微生物代谢物的“脉冲”的瞬时大量繁殖。肠道脆弱的原因仍未完全了解。我们假设脆弱肠道的病因是由一系列因素引起的，包括消化能力、所消耗食物成分的消化率、遗传易感性，因为它会影响胃肠道调节、免疫耐受性发展和肠道微生物组成。
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